コレステロールと認知症
「下げれば防げる」「薬で認知症になる」を一次資料で確認する
脳神経内科医が一次資料で解説
1高LDLは2024年に新しく加わった危険因子
Lancet 2024 委員会報告
認知症の予防可能な危険因子
14因子・合計人口寄与割合（PAF）
45%
早年期 5% ＋ 中年期 30% ＋ 晩年期 10%
（2020年版12因子・合計40%から+5ポイント）
高LDLコレステロールの中年期PAF：7%
中年期区分の内訳で難聴7%と並んで最大タイ
（うつ病3%・TBI3%・運動不足2%・糖尿病2%・喫煙2%・高血圧2%・肥満1%・過剰飲酒1%）
PAFは集団全体で高LDLを取り除けたと仮定した場合の推計値であり、個人のリスクが下がる割合ではない
2024年版で新規追加された2因子のひとつ
2020年版の12因子にLDLは含まれていなかった。
2024年版でもう1つの新規因子（視力低下・PAF 2%）とともに加わった
委員会の介入の方向性
中年期のLDL管理（食事・運動・必要時に薬物）
委員会メッセージ
リスク低減はどの年代から始めても意味がある（"never too early, never too late"）
因子どうしは重なり合うため、単純加算には限界があると委員会も明記している
2効くのは「いつのLDLか」＝中年期
Iwagami 2021, Lancet Healthy Longev（英国CPRD・185万人）
LDL 1SD（1.01 mmol/L＝39 mg/dL）上昇あたり
全体：調整率比 RR 1.05（95%CI 1.03-1.06）
年齢帯×追跡期間別のRR
| 65歳未満・測定後10年以内 | 1.10（1.04-1.15） |
| 65歳未満・測定後10年超 | 1.17（1.08-1.27） |
| 65歳以上・測定後10年以内 | 1.03（1.01-1.05） |
| 65歳以上・測定後10年超（65歳未満より弱い） | 1.07（1.03-1.13） |
抄録の結論：「中年期（65歳未満）に測ったLDLコレステロールは、10年より後の認知症リスクと控えめに（modestly）関連する」
Anstey 2017, J Alzheimers Dis（中年期 vs 晩年期メタ解析・17件23,338人）
中年期の総コレステロール高値→晩年期AD
相対リスク 2.14（95%CI 1.33-3.44）
⚠ ここは総コレステロール（TC）の値であり、LDLではない
晩年期に測った総コレステロール高値は、MCI・AD・血管性認知症・全認知症・認知機能低下のいずれとも関連しなかった
参考：Solomon 2009（40-45歳で測定・30年後のAD、TC<200を基準）
| 境界域 200-239 mg/dL（有意でない） | 1.23（0.97-1.55） |
| 高値 ≥240 mg/dL | 1.57（1.23-2.01） |
効くのは、いま測っているLDLより中年期のLDL。ただし関連の大きさは控えめ（modestly）
3高齢での低下は「先ぶれ」かもしれない
Stewart 2007, Arch Neurol（Honolulu-Asia Aging Study）
日系米国人男性 1,027人。1965〜1993年の5時点で総コレステロールを測定し、1991〜1996年に2回の認知症スクリーニング
26年間の総コレステロール変化の傾き（slope）を、追跡終了時に認知症を発症した56人 vs 発症しなかった971人で比較
認知症を発症した男性、とくにアルツハイマー病の男性では、コレステロール値が診断の少なくとも15年前から低下しはじめており、その期間を通じて認知症でない男性より低いままだった（血管危険因子・体重変化・飲酒・脂質低下薬の使用を調整しても頑健）
抄録の結論：血清総コレステロールの低下は、認知症の発症の早期段階と関連している可能性がある（"may be associated with"）
⚠ 対象は日系米国人男性のみ。「日本人で同じ」とは言えない／「低いことが原因」とも「高いままでよい」とも言えない
4脳のどこに効いているのか
久山町研究＝日本人データ（Matsuzaki 2011, Neurology・剖検147例）
| 病理 | LDLなど脂質指標との関連 |
|---|
老人斑
（アミロイド病理） |
調整平均値が有意に高値（老人斑が軽度でも成立・APOE ε4等で調整後も成立）。
最高四分位で老人斑リスクが有意に高く、閾値効果を示唆 |
神経原線維変化
（NFT） |
関連なし |
ⓘ剖検病理の研究であって発症率ではない。「久山町で高LDLだと認知症が◯倍」とは言えない
韓国・アミロイドPET（Kang 2023, Alzheimers Res Ther・1,175人）
| アウトカム | 効果指標 | p値 |
|---|
アミロイドPET
集積 |
LDL-C高値で増加
β=0.014〜0.115
（APOEε4・脂質低下薬と独立） |
0.013 |
白質高信号
(WMH)体積 |
HDL-C低値で増加
β=-0.133〜-0.006 |
0.032 |
海馬体積
（直接効果） |
LDL-C高値で縮小
β=-0.053 |
0.040 |
海馬体積
（間接効果） |
アミロイド集積が媒介
β=-0.018 |
0.006 |
ⓘ横断研究であり因果ではない。「LDLを下げればアミロイドが減る」とは言えない
LDL→アミロイド側（久山町・韓国PETで方向が一致）。第1弾（高血圧）は主に血管性認知症で強い関連——ただし「高血圧＝血管性、LDL＝アルツハイマー」と断定的に二分はできない（混合病理がある）
5薬は「なる」も「防ぐ」も、RCTでは支持されていない
「スタチンで認知症になる」のか
起点2012年FDA警告＝有害事象報告システム（AERS）と医学文献レビューに基づく（対照試験ではない）
Ott 2015：RCT25件・46,836人（14試験27,643人でメタ解析）
✕
認知機能正常者：標準化平均差 0.01（95%CI -0.01〜0.03、p=0.42）
アルツハイマー病患者：標準化平均差 -0.05（95%CI -0.19〜0.10、p=0.38）
＝いずれも有意な有害作用なし
Cochrane 2016（McGuinness）・PROSPER
✕
5種類の認知機能検査いずれもスタチン群とプラセボ群に差なし（エビデンスの質は高）／認知症発症は1試験のみ・両群31例：オッズ比 1.00（95%CI 0.61-1.65）／PROSPER：認知機能にも身体機能障害にも有意な影響なし
ASPREE（Zhou 2021）：65歳以上18,846人・4.7年
⚠
全原因認知症：ハザード比 1.16（95%CI 0.97-1.40、p=0.11）＝関連なし
mixed presentations：1.06（0.82-1.35、p=0.67）＝関連なし
probable AD：1.33（95%CI 1.00-1.77、p=0.05＝境界域）
ⓘprobable AD のHR1.33は論文自身が「関連しなかった」とまとめている数値。単独で切り出して煽らない／無かったことにもしない
Benn 2017（メンデルランダム化・遺伝学的解析）
✕
生涯LDL-Cが1 mmol/L低いことに対応するリスク比：
AD 0.57（0.27-1.17）／血管性認知症 0.81（0.34-1.89）／全認知症 0.66（0.34-1.26）／パーキンソン病 1.02（0.26-4.00）
＝いずれも95%CIが1をまたぎ有意でない
逆に「スタチンで防げる」のか
Larsson
2018前向き観察研究17件でスタチン使用と認知症リスク低下が関連：相対リスク 0.77（95%CI 0.63-0.95）／ADリスク低下（13件）：0.86（0.80-0.92）
同じ論文内のRCTでは
✕
認知症発症を扱ったスタチンのRCTは1件のみで、関連は示されなかった（原文："The single RCT on statins and dementia incidence showed no association."）
Cochrane 2016 著者結論
「血管疾患のリスクがある人に晩年期に投与されたスタチンが、認知機能低下や認知症を予防しないことについては、良質なエビデンスがある」
ⓘ観察研究では効いて見えるのに、RCTでは効かない——という乖離が同じ論文の中に併記されている
現行のFDA承認添付文書（アトルバスタチン・改訂12/2024）では、認知機能の記載は
Warnings ではなく 6.2 Postmarketing Experience（市販後の自発報告の欄）。
原文の趣旨：「まれな報告」（記憶喪失・物忘れ・健忘・記憶障害・錯乱）、
「一般に重篤ではなく、中止により回復」（発症まで1日〜数年・症状消失まで中央値3週間）
6下げすぎは大丈夫か
EBBINGHAUS（Giugliano 2017, NEJM・PCSK9阻害薬上乗せ）
1,204人を中央値19か月追跡。主要評価項目（空間作業記憶方略指標）のベースラインからの平均変化：
エボロクマブ群 -0.21±2.62 vs プラセボ群 -0.29±2.81（非劣性 P<0.001）
探索的解析では、LDLコレステロール値と認知の変化の間に関連は認められなかった
ⓘ追跡は中央値19か月。「長期の安全性が証明された」とは言えない
Lee 2025（韓国11大学病院・後ろ向き観察・傾向スコアマッチング108,980例）
LDL-C <70 mg/dL 群は >130 mg/dL 群と比べ
全原因認知症のリスクが 26%低下、ADRDのリスクが 28%低下
LDL-C <55 mg/dL では、両アウトカムとも18%低下
ⓘ後ろ向き観察研究。HR・95%CIは抄録に記載がない。「LDLを70未満に下げれば認知症が26%減る」と因果では言えない
7日本の現状とこれから分かること
JAS 動脈硬化性疾患予防GL2022 英語版（Okamura 2024, J Atheroscler Thromb）
全文553,139字を機械検索（2026-08-12実測）：
"dementia" は全文で5件（血圧・久山町エライジン酸・冠動脈疾患等の文脈）
"Alzheimer" は全文に1件も無い
書けるのは「LDL管理目標の根拠として認知症は挙げられていない」まで。「関係を否定している」わけではない（書いていない ≠ 否定している）。照合したのは英語版のみ
PREVENTABLE試験（ClinicalTrials.gov NCT04262206）
Duke大学。地域在住・75歳以上を対象に、アトルバスタチン40mg vs プラセボを比較
予定登録数 20,000人。主要評価項目：「新規に認知症と診断されないこと」
状態：RECRUITING（開始2020-09-01・完了予定2026-12-31）
ⓘ結果はまだ発表されていない。完了予定日であって公表日ではない
8いま何をすればよいか
層1
いつから
中年期からのLDL管理は、脳のためにも意味がありそう
Lancet委員会の方向性：中年期のLDL管理（食事・運動・必要時に薬物）
層2
薬について
「なる」も「防ぐ」も、RCTでは確定した答えが出ていない
スタチンで認知機能が悪くなることも、認知症を予防することも、無作為化試験のまとめでは示されていない
層3
気になったら
物忘れが気になっても、自己判断で薬を中止しない
- 晩年期にLDLの値が下がってきたことを「良くなった」と受け取らず、主治医に伝える
- 認知症になった場合にスタチンをやめるべきかも「判断できるエビデンスが無い」（Cochrane 2016）。主治医が個別に判断する領域
⚠大切な注意点
- ●「LDLを下げれば認知症を防げる」とは言い切れない（観察研究では関連、RCTでは予防効果が示されていない）
- ●PAF（7%）は個人のリスクではなく集団全体の推計値
- ●自己判断でスタチンを減らす・やめることは勧めない
出典：Livingston G, et al. Lancet. 2024 ／ Iwagami M, et al. Lancet Healthy Longev. 2021 ／
Anstey KJ, et al. J Alzheimers Dis. 2017 ／ Solomon A, et al. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009 ／
Stewart R, et al. Arch Neurol. 2007 ／ Matsuzaki T, et al. Neurology. 2011 ／
Kang SH, et al. Alzheimers Res Ther. 2023 ／ Ott BR, et al. J Gen Intern Med. 2015 ／
Zhou Z, et al. J Am Coll Cardiol. 2021 ／ Shepherd J, et al. Lancet. 2002 ／
McGuinness B, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(1):CD003160 ／
Larsson SC, Markus HS. J Alzheimers Dis. 2018 ／ Benn M, et al. BMJ. 2017 ／
Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2017 ／ Lee M, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2025 ／
Okamura T, et al. J Atheroscler Thromb. 2024 ／
DailyMed（NLM）アトルバスタチンカルシウム錠 添付文書・改訂12/2024 ／
ClinicalTrials.gov. NCT04262206（PREVENTABLE）
すべて PubMed で実在を確認しています。個々の治療方針は主治医の判断によります。